Das Medellín-Kartell war neben dem Cali-Kartell Anfang der 80er bis Mitte der 90er Jahre der größte Kokain-Exporteur weltweit. Geführt wurde das Kartell u. a. von Pablo Escobar und konzentrierte seine Aktivitäten in der kolumbianischen Stadt Medellín.

Die Entstehung des Kartells, das eher den Charakter einzelner, nebeneinander agierender illegaler Unternehmen als den einer straff geführten, kriminellen Organisation wie z.B. der sizilianischen Mafia trug, war eng mit der rasant steigenden Nachfrage nach Kokain in den USA Ende der 70er verbunden.

Als der Kokain-Schmuggler Carlos Lehder 1978 die Bahamas-Insel Norman's Cay kaufte, um von dort den Drogenschmuggel in die USA zu organisieren, formierten Escobar, die Ochoa-Brüder Jorge und Juan, Gonzalo Rodriguez Gacha (auch bekannt als "der Mexikaner") und Lehder selbst in und um Medellín ein Netzwerk, das als Infrastruktur für die gewinnträchtige Herstellung und den Handel mit Kokain diente. Medien prägten für dieses Netzwerk den Namen "Medellín-Kartell".

Die Mitglieder des Kartells organisierten den Kauf und Transport der Coca-Paste aus Bolivien und Peru, errichteten Labors zur Kokain-Veredelung und Landebahnen im Dschungel, die häufig über Tarnvorrichtungen und Technik zum Aufspüren von Radar-Flugzeugen der Anti-Drogenbehörden verfügten. Vor allem Escobar erkaufte sich die Loyalität brutaler Banden und Paramilitärs, auf denen der gewalttätige Charakter des Medellín-Kartells beruhte. In den 80ern sollen über 50 kolumbianische Richter und Staatsanwälte im Auftrag des Kartells bzw. Escobars ermordet worden sein.

Auch kriminelle Gruppen außerhalb des Kartells nutzten dessen Infrastruktur und entrichteten dafür eine Art Steuer, so dass sich Escobar und andere führende Köpfe wohl zunehmend aus dem aktiven Kokain-Geschäft zurückzogen.

Über Jahre hinweg konnte das Kartell relativ unbehelligt agieren. Die USA verstärkten jedoch stetig den Druck auf die kolumbianische Regierung, gegen Escobar und das Netzwerk vorzugehen. Nachdem mit Hilfe der amerikanischen Anti-Drogenbehörden 1984 einige Labors zerstört wurden, versuchte Escobar mit terroristischen Mitteln, dem Gefängnis, dem Einzug seines Vermögens und einer Auslieferung in die USA zu entgehen. Es kam zu einem blutigen Krieg zwischen dem Kartell und der Regierung. Es war die Phase des "Narcoterrorismo".

Dieser Krieg endete erst als Gonzalo Rodriguez Gacha 1989 erschossen wurde, und Escobar und die Ochoas 1991 mit dem Staat ihre Aufgabe aushandelten. Escobar kam in ein, nur für ihn und seine Leibwächter gebautes, Sondergefängnis, das El Catedral genannt wurde. Er führte von dort aus seine Geschäfte weiter. Die Situation eskalierte als er die Brüder Moncada und Galeano, Führer zweier Drogenhändlerfamilien des Medellín-Kartells, wegen Geldstreitigkeiten ins Gefängnis kommen und sie dort töten ließ. Diese Tat führte zum Auseinanderbrechen des Medellín-Kartells. In der Folge musste er aus dem Gefängnis fliehen.

Daraufhin gründeten ehemalge Mitglieder des Kartells (bes. die Familien Moncada und Galeano) und Paramilitärs (Fidel und Carlos Castano) die Los Pepes. Diese führten einen gnadenlosen Krieg gegen die Organisation Escobars. Auch die Regierung und Anti-Drogenbehörden intensivierten die Suche, mit der Einrichtung einer Spezialeinheit, des Bloque Busqueda (Suchblock). Dieser fand und tötete Pablo Escobar schließlich am 2. Dezember 1993. Dies war das endgültige Ende des Medellín-Kartells. Es dauerte jedoch nicht sehr lange, bis erst das Cali-Kartell, später auch andere Organisationen, an seine Stelle traten.